肺癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。在 NSCLC患者中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是最常见的驱动基因突变之一。近年来，随着对肺癌分子诊断技术的不断进步，针对EGFR 突变的靶向治疗取得了显著的成果，改善了NSCLC 患者的预后和生活质量。EGFR靶向药物的出现为患者带来了更为精准的治疗选择，开启了NSCLC 分子靶向治疗的新纪元。
1、EGFR突变概述
EGFR 是一种位于细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，在细胞的生长、分裂、分化以及存活等生理过程中发挥着关键的信号传导作用。当EGFR 基因发生特定的突变时，导致EGFR 蛋白的异常激活，使得细胞生长失控，最终引发肿瘤的发生和发展。在NSCLC 中，EGFR突变主要发生在 exon 18 - 21，其中 exon 19 缺失突变和 exon 21 L858R 点突变是最常见的类型，约占所有EGFR 突变的80% - 90%。此外，还有罕见的突变类型，如exon 20 插入突变、T790M突变、G719X突变等。不同类型的EGFR 突变对靶向药物的敏感性存在差异，因此检测确定具体的EGFR 突变状态对于指导临床治疗具有至关重要的意义。
2、EGFR突变的靶向治疗机制
EGFR 靶向治疗药物主要是通过与EGFR 蛋白结合，阻断其下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生长。以EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为例，它们能够竞争性地与EGFR 的酪氨酸激酶结构域结合，阻止ATP 与之结合，进而抑制EGFR 的自身磷酸化以及后续的信号级联反应，如PI3K/AKT 信号通路和MAPK信号通路，这些信号通路与细胞的增殖、分化、存活等密切相关。当这些信号通路被阻断时，肿瘤细胞的生长和增殖受到抑制，同时还可以诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的效果。此外，EGFR靶向药物还可以影响肿瘤细胞的血管生成、侵袭和转移等生物学行为，进一步发挥抗肿瘤作用。
3、EGFR突变的靶向治疗药物
3.1第一代EGFR - TKIs
吉非替尼（Gefitinib） ：是首个上市的 EGFR - TKI 类药物，通过与EGFR 的酪氨酸激酶结构域结合，竞争性抑制ATP 的结合，从而阻断EGFR 信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。适用于治疗具有EGFR 敏感突变（如exon 19 缺失突变和exon 21 L858R 点突变）的局部晚期或转移性NSCLC 患者。临床研究显示，吉非替尼在EGFR突变阳性患者中具有显著的疗效，可显著延长患者的无进展生存期（PFS），同时改善患者的生存质量，其常见不良反应包括皮肤反应（如皮疹、痤疮）和胃肠道反应（如腹泻）等。
3.2第二代EGFR - TKIs
阿法替尼（Afatinib） ：属于不可逆的 EGFR - TKI，能够与EGFR 的 ATP结合口袋形成共价键，从而更持久地抑制EGFR 的活性，并且对EGFR 的多个突变亚型具有较广谱的抑制作用。与第一代EGFR - TKIs 相比，阿法替尼在某些EGFR 突变阳性的NSCLC 患者中可带来更长的PFS。此外，阿法替尼在治疗exon 19 缺失突变和exon 21 L858R点突变等常见突变患者方面已显示出显著的疗效和良好的耐受性，其主要不良反应包括腹泻、皮疹以及口腔炎等，但总体安全性可控。
3.3第三代EGFR - TKIs
奥希替尼（Osimertinib） ：是目前临床上应用最为广泛的第三代 EGFR - TKI，专门针对 EGFR T790M 突变设计，该突变是导致第一代和第二代EGFR - TKIs 耐药的最常见原因。奥希替尼能够同时抑制EGFR 敏感突变（如exon 19 缺失突变和exon 21 L858R 点突变）以及T790M耐药突变，具有较高的选择性和强效的抗肿瘤活性。在多项临床研究中，奥希替尼均显示出卓越的疗效，不仅显著延长了NSCLC 患者的PFS，而且还提高了患者的总体生存率（OS），其不良反应相对较轻，常见不良反应主要包括皮疹、腹泻以及乏力等，且多数患者能够耐受这些不良反应。
3.4第四代EGFR - TKIs
波纳替尼（Ponatinib） ：作为第四代 EGFR - TKI，主要用于治疗对奥希替尼耐药的患者。其作用机制是通过与EGFR的特定突变位点结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。该药物在临床试验中显示出一定的疗效，但尚未广泛应用于临床实践，其长期疗效和安全性仍需进一步验证。
